Munidos de química sofisticada e novas abordagens para o desenvolvimento de medicamentos, pesquisadores estão se aproximando de estratégias inovadoras para neutralizar uma proteína mutante causadora de câncer, KRAS, antes considerada “intratável”.

Em uma nova pesquisa, publicada no The New England Journal of Medicine, cientistas avaliaram o medicamento setidegrasib em câncer de pulmão de células não pequenas e adenocarcinoma ductal pancreático com mutação KRAS p.G12D.

O estudo indicou atividade antitumoral e baixa incidência de descontinuação por eventos adversos em pacientes previamente tratados, reforçando o avanço dos inibidores direcionados a variantes de KRAS que, até recentemente, eram consideradas de difícil abordagem terapêutica.

No artigo, os pesquisadores relatam que a variante KRAS p.G12D ocorre em 5% dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) e é a variante de substituição mais comum no adenocarcinoma ductal pancreático, ocorrendo em 40% dos pacientes, mas nenhuma terapia direcionada contra essa variante está atualmente aprovada para uso clínico. O setidegrasib (ASP3082) é um degradador de proteína direcionado à KRAS G12D, o primeiro de sua classe.

Foi conduzido um estudo de fase 1 para avaliar a segurança, a farmacocinética, a farmacodinâmica e a atividade antitumoral do setidegrasib em pacientes com tumores sólidos avançados previamente tratados que apresentam variantes KRAS p.G12D.

Os objetivos primários foram avaliar o perfil de segurança, conforme indicado pelos efeitos tóxicos limitantes da dose e eventos adversos (os desfechos primários), e determinar a dose para a fase 2. O setidegrasib foi administrado por via intravenosa uma vez por semana em doses de 10 a 800 mg.

No total, 203 pacientes foram incluídos. Entre os 76 pacientes que receberam setidegrasib na dose de 600 mg, que foi a dose selecionada para a fase 2, todos os pacientes apresentaram eventos adversos durante o tratamento, sendo que 42% apresentaram eventos de grau 3 ou superior.

Eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram em 93% dos pacientes; os mais comuns foram reações transitórias relacionadas à infusão (em 80%) e náuseas (em 30%). Os eventos adversos levaram à descontinuação do tratamento em 2 pacientes.

Entre os 45 pacientes com CPCNP que receberam a dose de 600 mg, 36% (intervalo de confiança [IC] de 95%, 22 a 51) apresentaram resposta parcial, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 8,3 meses (IC de 95%, 4,1 a não estimável) e a sobrevida global estimada em 12 meses foi de 59% (IC de 95%, 40 a 74).

Entre os 21 pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático metastático que receberam a dose de 600 mg como tratamento de segunda ou terceira linha (dos quais 67% receberam setidegrasib como tratamento de terceira linha), 24% (IC 95%, 8 a 47) apresentaram resposta, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 3,0 meses (IC 95%, 1,4 a 6,9) e a sobrevida global mediana foi de 10,3 meses (IC 95%, 4,2 a 13,0).

O estudo concluiu que o setidegrasib foi associado à atividade antitumoral e a uma baixa incidência de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos em pacientes com CPCNP avançado ou adenocarcinoma ductal pancreático, com mutação KRAS p.G12D, previamente tratados.

Fontes:
The New England Journal of Medicine, Vol. 394, Nº 14, em 25 de março de 2026.
Nature, notícia publicada em 07 de abril de 2026.

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